葡萄糖是人體細(xì)胞主要的供能物質(zhì)，哺乳動(dòng)物細(xì)胞通過(guò)糖酵解代謝通路將1分子葡萄糖轉(zhuǎn)化為2分子丙酮酸并生成2分子ATP供細(xì)胞使用，隨后丙酮酸被轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，在線粒體基質(zhì)中丙酮酸通過(guò)三羧酸循環(huán)以及偶聯(lián)的電子傳遞鏈轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水，并產(chǎn)生大量ATP分子。此外，在胞漿中丙酮酸在乳酸脫氫酶的催化下轉(zhuǎn)化為乳酸并排除胞外。有假說(shuō)認(rèn)為，健康細(xì)胞依靠線粒體中的三羧酸循環(huán)途徑產(chǎn)生ATP為自身供能，而腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下仍然只使用產(chǎn)能效率相對(duì)較低糖酵解為自身供能，此現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。目前大量研究支持Warburg效應(yīng)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速增殖、轉(zhuǎn)移以及獲得耐藥性的原因之一。葡萄糖依賴膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的跨膜擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，葡萄糖膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員數(shù)量超過(guò)10個(gè)，其中GLUT1在人體組織器官中廣泛表達(dá)，是主要的葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。惡性腫瘤的有氧糖酵解異?；钴S，消耗大量的葡萄糖，保持葡萄糖的高效跨膜運(yùn)輸是維持惡性腫瘤細(xì)胞快速增殖的必要條件。

蛋白S-棕櫚?；揎棸l(fā)生在半胱氨酸殘基，由棕櫚酸末端羧基與半胱氨酸的巰基連接而成，有研究表明在酵母中該反應(yīng)由酰基轉(zhuǎn)移酶催化完成。目前已發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)的?；D(zhuǎn)移酶有23種，主要的生物學(xué)功能是調(diào)控胞內(nèi)蛋白的膜定位、跨膜蛋白的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白之間相互結(jié)合以及蛋白穩(wěn)定性。棕櫚酸作為長(zhǎng)鏈脂肪酸具有親脂特性，能夠嵌入真核細(xì)胞的磷脂雙層膜，導(dǎo)致攜帶棕櫚酰化修飾的蛋白分子更容易錨定在細(xì)胞膜，該特性決定了棕櫚酰化修飾對(duì)依賴于外膜定位發(fā)揮功能的蛋白分子(如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)/代謝產(chǎn)物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、生長(zhǎng)因子受體蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體蛋白)具有調(diào)控作用。

10月7日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員李新建研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上在線發(fā)表了題為DHHC9-mediated GLUT1 S-palmitoylation promotes glioblastoma glycolysis and tumorigenesis的研究論文。研究揭示出葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的半胱氨酸207位點(diǎn)攜帶棕櫚?；揎?，將該位點(diǎn)(Cys207)突變?yōu)榻z氨酸能破壞GLUT1的質(zhì)膜定位，說(shuō)明GLUT1的質(zhì)膜定位依賴于Cys207棕櫚?；揎?。進(jìn)一步的分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，DHHC9是負(fù)責(zé)GLUT1棕櫚?；揎椀孽；D(zhuǎn)移酶，敲除DHHC9能夠消除GLUT1棕櫚?；揎?，進(jìn)而破壞GLUT1的質(zhì)膜定位。惡性膠質(zhì)瘤依賴DHHC9介導(dǎo)的GLUT1棕櫚酰化修飾維持高水平的葡萄糖攝入能力、糖酵解能力、克隆形成能力以及裸鼠移植瘤的細(xì)胞增殖能力。與正常的星型膠質(zhì)細(xì)胞比較，膠質(zhì)瘤細(xì)胞更依賴于DHHC9介導(dǎo)的GLUT1棕櫚?；揎椌S持高水平的葡萄糖攝入能力，提示DHHC9-GLUT1信號(hào)軸是膠質(zhì)瘤的代謝弱點(diǎn)，設(shè)計(jì)特異性靶向DHHC9的小分子抑制劑有望實(shí)現(xiàn)特異性靶向膠質(zhì)瘤。此外，通過(guò)對(duì)膠質(zhì)瘤手術(shù)切除組織標(biāo)本的免疫組化染色，研究還發(fā)現(xiàn)DHHC9的蛋白表達(dá)水平與GLUT1的質(zhì)膜定位呈正相關(guān)性，并且DHHC9的高表達(dá)和GLUT1的質(zhì)膜定位均是膠質(zhì)瘤病人的不良預(yù)后指標(biāo)。

關(guān)鍵詞： 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1 膠質(zhì)瘤糖酵解 惡性進(jìn)展